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Research Trends in Blood Health
漢斯·費歇爾 保羅·哈爾比希
第29屆歐洲血液學(xué)會（EHA）年會于2024年6月13日-16日在西班牙馬德里隆重舉行，作為歐洲血液學(xué)領(lǐng)域最具規(guī)模的國際會議之一，EHA年會吸引了來自全世界各地的專家學(xué)者進(jìn)行分享交流、公布并傳遞血液學(xué)的創(chuàng)新進(jìn)展和突破性臨床研究成果。米托蒽醌脂質(zhì)體（Lipo-MIT）是我國自主研發(fā)、具有獨立知識產(chǎn)權(quán)的2類新藥，于2022年1月7日獲得NMPA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為既往至少經(jīng)過一線標(biāo)準(zhǔn)治療的復(fù)發(fā)或難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）。此次EHA盛會上展示了多項米托蒽醌脂質(zhì)體最新研究成果，包括2篇壁報（Poster）、2篇電子壁報（e-Poster）及多篇在線摘要（Publication Only），研究領(lǐng)域涉及白血病、移植預(yù)處理和淋巴瘤，有望豐富此類疾病的臨床用藥選擇。急性髓系白血病摘要號：P602（Poster）含鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體方案治療急性髓系白血病的真實世界研究：短期療效及安全性分析英文題目：Real-world outcomes of mitoxantrone hydrochloride liposome regimen for acute myeloid leukemia: a short-term analysis of efficacy and safety1研究團(tuán)隊：哈爾濱血液病腫瘤研究所 馬軍教授團(tuán)隊研究內(nèi)容： 該研究是一項多中心、非干預(yù)性、雙向隊列研究，旨在觀察真實世界中含米托蒽醌脂質(zhì)體（Lipo-MIT）方案治療急性髓系白血病（AML）的療效和安全性。截至2024年2月21日，共納入239例至少接受一周期含Lipo-MIT方案治療的AML患者，初治117例、復(fù)發(fā)/難治122例。初治患者整體復(fù)合完全緩解（CRc）率為84.6%（99/117）、客觀緩解率（ORR）為91.5%（107/117），45例接受誘導(dǎo)治療患者CRc率為75.6%、ORR為88.9%；復(fù)發(fā)/難治患者整體CRc率為45.1%（55/122）、ORR為55.7% （68/122），101例接受誘導(dǎo)治療患者CRc率為41.6%、ORR為54.5%。Lipo-MIT+阿糖胞苷（MA）為初治患者使用最多的方案，CRc率為86.7%；MA和Lipo-MIT+阿糖胞苷+依托泊苷（MAE）為復(fù)發(fā)/難治患者使用較多的方案，CRc率分別為54.5%和34.6%。常見3/4級治療相關(guān)不良事件（TRAE）為血小板計數(shù)降低（64.5%）、白細(xì)胞計數(shù)降低（63.6%）、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（60.7%）、貧血（48.6%）和肺部感染（5.9%）。研究結(jié)果證實含Lipo-MIT方案在AML治療中具有良好的療效和安全性。圖1. 患者整體療效結(jié)果及不同方案療效結(jié)果摘要號：P1749（e-Poster）鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體聯(lián)合CLAG方案治療復(fù)發(fā)/難治AML（非M3）的療效和安全性英文題目：Efficacy and safety of mitoxantrone hydrochloride liposome combined with CLAG regimen in refractory and relapsed acute myeloid leukemia (non-M3)2研究團(tuán)隊：陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 張曦教授團(tuán)隊研究內(nèi)容：該研究回顧性分析了2022年6月至2024年1月期間在該中心接受Lipo-MIT聯(lián)合CLAG（克拉屈濱+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子）方案治療復(fù)發(fā)/難治AML患者的數(shù)據(jù)。共納入16例患者，CRc率為68.8%（11/16），CRc患者中9例（81.8%）達(dá)到流式MRD陰性。中位隨訪4.42（0.89-20.1）個月，7例患者接受單倍體造血干細(xì)胞移植（haplo-HSCT）治療，目前仍處于緩解期，3例患者復(fù)發(fā)。中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）為17.1（0.59-17.1）個月，中位總生存期（OS）尚未達(dá)到。常見的≥3級TRAE為血液學(xué)毒性（100.0%）、敗血癥（18.8%）和肺部感染（12.5%），中性粒細(xì)胞計數(shù)＜0.5 x 109/L的中位持續(xù)時間為24（14-41）天，血小板計數(shù)＜20 x 109/L的中位持續(xù)時間為18（3-59）天。Lipo-MIT聯(lián)合CLAG方案治療復(fù)發(fā)/難治AML具有令人鼓舞的療效和可控的安全性。圖2. 患者療效結(jié)果摘要號：P1823（e-Poster）鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體聯(lián)合阿糖胞苷治療新診斷的AML患兒：藥代動力學(xué)、安全性和有效性英文題目：Combination of mitoxantrone hydrochloride liposome with cytarabine in pediatric patients with newly diagnosed AML: pharmacokinetics, safety and efficacy3研究團(tuán)隊：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 竺曉凡教授團(tuán)隊研究內(nèi)容：該研究是一項前瞻性、單中心、藥代動力學(xué)研究，旨在觀察Lipo-MIT聯(lián)合阿糖胞苷用于AML患兒的藥代動力學(xué)（PK）特性，并初步評估其安全性和療效。截至2024年2月20日，共分析7例患兒數(shù)據(jù)。單次靜脈注射Lipo-MIT 30 mg/m2后，游離與總米托蒽醌的AUC0-t比值為1.83%±0.554%，表明Lipo-MIT輸注后循環(huán)中釋放的游離米托蒽醌較少，比值固定在1%-2%。總米托蒽醌的平均t1/2為60.2±9.35小時。總體而言，與單獨使用Lipo-MIT相比，Lipo-MIT與阿糖胞苷聯(lián)合使用時的PK特性在AML患兒中未發(fā)生改變。最常見的3/4級TRAE包括：血液學(xué)毒性（100.0%）、軟組織感染（28.6%）。接受1周期和2周期治療后的CRc率均為85.7%（6/7），在達(dá)到CRc的患兒中，流式MRD陰性率為100%（6/6），2例有髓外浸潤的患兒病灶消失。Lipo-MIT具有良好的PK特性，與阿糖胞苷聯(lián)合使用后未受影響，同時顯示一定的療效且安全可耐受。圖3. 總米托蒽醌和游離米托蒽醌的PK參數(shù)結(jié)果以及患者療效結(jié)果摘要號：PB2460（Publication Only）鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)/難治急性髓系白血病的療效和耐受性英文題目：Efficacy and tolerability of combined regimens with mitoxantrone hydrochloride liposome for refractory and relapsed acute myeloid leukemia4研究團(tuán)隊：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 姜爾烈教授團(tuán)隊研究內(nèi)容：該研究是一項前瞻性、單中心、探索性臨床研究，納入了20例復(fù)發(fā)/難治成人AML患者，根據(jù)患者個體化疾病特征，給予Lipo-MIT聯(lián)合方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療，Lipo-MIT中位給藥劑量為20.00（11.17-33.75）mg/m2。既往接受過異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）復(fù)發(fā)的患者，誘導(dǎo)治療后序貫供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）。12例（60%）患者經(jīng)過一周期治療達(dá)到CRc，13例allo-HSCT后復(fù)發(fā)的患者中，9例（69.23%）達(dá)到CRc。療效較優(yōu)方案包括MAC（Lipo-MIT+阿糖胞苷+環(huán)磷酰胺）樣方案，CRc率為66.67%。中位隨訪6.64（1.64-19.61）個月，中位OS為9.99（95% CI，2.05-17.92）個月，中位EFS為2.18（95% CI，1.67-2.53）個月。常見3/4級TRAE包括貧血（50%）、血小板計數(shù)降低（35%）、白細(xì)胞計數(shù)降低（35%）、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（25%）和肺部感染（40%），無致死性感染。對于化療后復(fù)發(fā)/難治、以及allo-HSCT后復(fù)發(fā)的AML患者，Lipo-MIT聯(lián)合方案是一種安全有效的選擇。圖4. 患者用藥方案及療效結(jié)果白血病移植預(yù)處理摘要號：P1370（Poster）接受鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體聯(lián)合白消安和氟達(dá)拉濱預(yù)處理方案行單倍體造血干細(xì)胞移植后以環(huán)磷酰胺預(yù)防GVHD的前瞻性臨床研究英文題目：A prospective study of PTCY as GVHD prophylaxis after haploidentical hematopoietic cell transplantation using liposome mitoxantrone in combination with busulfan and fludarabine conditioning5研究團(tuán)隊：蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 吳德沛教授團(tuán)隊研究內(nèi)容：該研究是一項開放性、隨機(jī)對照研究，納入14至60歲擬行單倍體造血干細(xì)胞移植（haplo-HSCT）的急性白血病患者，隨機(jī)1:1分配至試驗組（米托蒽醌脂質(zhì)體、白消安、氟達(dá)拉濱預(yù)處理聯(lián)合移植后環(huán)磷酰胺[Lipo-MIT + BuFlu + PTCy]）和對照組（白消安、環(huán)磷酰胺[BuCy]預(yù)處理聯(lián)合預(yù)防移植物抗宿主病[GVHD]標(biāo)準(zhǔn)方案），旨在評估試驗組是否能降低haplo-HSCT后GVHD發(fā)生率并改善預(yù)后。共計納入56例患者（對照組、試驗組各28例），移植后中位隨訪7個月，試驗組和對照組累計急性GVHD發(fā)生率分別為21.42%和42.86%（p=0.086），慢性GVHD發(fā)生率分別為25%和39.29%（p=0.252）。中度和重度慢性GVHD整體發(fā)生率在試驗組和對照組間有顯著性差異，分別為0%和17.86%（p=0.019）。兩組移植相關(guān)死亡率（7.14% vs. 14.3%，p=0.763）和不良事件發(fā)生率均沒有顯著性差異，但對照組EB病毒感染發(fā)生率稍高于試驗組（17.86% vs. 3.57%，p=0.086）。此外，移植后累計復(fù)發(fā)率、PFS及OS均無顯著性差異。Lipo-MIT + BuFlu + PTCy方案與BuCy方案具有相似的療效，但在預(yù)防GVHD方面更優(yōu)。圖5. 試驗組和對照組的總生存期（A）、無進(jìn)展生存期（B）、慢性GVHD（C）和急性GVHD（D）發(fā)生率結(jié)果摘要號：PB3158（Publication Only）鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體聯(lián)合BUCY或氟達(dá)拉濱+BUCY用于AML和ALL患者異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)處理的有效性和安全性英文題目：Efficacy and safety of mitoxantrone hydrochloride liposome combined with BUCY and fludarabine+BUCY conditioning regimens for allogenetic hematopoietic stem cell transplantation in AML and ALL patients6研究團(tuán)隊：深圳市第二人民醫(yī)院 杜新教授團(tuán)隊研究內(nèi)容：該研究回顧性分析了2023年4月至2023年12月，在該中心進(jìn)行allo-HSCT并接受含Lipo-MIT預(yù)處理方案的30例急性白血病患者數(shù)據(jù)，其中AML 15例，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）15例。8例行全相合移植患者接受BUCY聯(lián)合Lipo-MIT（BUCY + M）預(yù)處理方案，22例行單倍體移植患者接受氟達(dá)拉濱聯(lián)合BUCY + M（FBC + M）預(yù)處理方案。所有患者移植后均達(dá)到血液學(xué)完全緩解和造血重建，中性粒細(xì)胞中位植入時間為19天，血小板中位植入時間為24天。移植后28天內(nèi)治療相關(guān)毒性主要為肝臟毒性和出血性膀胱炎，大多為輕度。急性移植物抗宿主?。℅VHD）發(fā)生率為26.7%（8/30），其中5例為1-2級，3例為3-4級。中位隨訪6.34（2.50-10.25）個月，慢性GVHD發(fā)生率為20%，均為1-2級。移植后100天內(nèi)3-4級感染不良事件發(fā)生率為26.7%，其中肺部感染發(fā)生率最高（10%）。在BUCY樣預(yù)處理方案中加入Lipo-MIT具有可接受的安全性，更多長期隨訪數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步更新。表1. 治療相關(guān)毒性結(jié)果淋巴瘤摘要號：PB3004（Publication Only）鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體、吉西他濱、長春瑞濱聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗（GVM ± R）治療復(fù)發(fā)/難治侵襲性非霍奇金淋巴瘤英文題目：Mitoxantrone hydrochloride liposome, gemcitabine, vinorelbine with or without rituximab (GVM±R) in patients with relapsed or refractory aggressive non-hodgkin’s lymphoma7研究團(tuán)隊：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 邱錄貴教授團(tuán)隊研究內(nèi)容：該研究是一項單臂、開放、3+3劑量遞增Ⅰ期臨床研究，旨在探索Lipo-MIT最大耐受劑量（MTD）和Ⅱ期推薦劑量（RP2D），并進(jìn)一步評估GVM ± R方案的安全性和有效性。自2022年4月2日至2023年11月28日，共納入18例復(fù)發(fā)/難治侵襲性非霍奇金淋巴瘤（R/R aNHL）患者。Lipo-MIT 16、18、20 mg/m2劑量組各發(fā)生1例劑量限制性毒性（DLT），均為4級中性粒細(xì)胞計數(shù)降低超過7天。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計，18例患者ORR為66.7%，完全緩解（CR）率為44.4%；其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤ORR為71.4%（5/7），CR率為57.1%（4/7），NK/T細(xì)胞淋巴瘤ORR為63.6%（7/11），CR率為36.4%（4/11）。常見的3/4級TRAE主要為白細(xì)胞計數(shù)降低（94.4%）、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（88.9%）、血小板計數(shù)降低（72.2%）、貧血（38.9%）、淋巴細(xì)胞計數(shù)降低（38.9%）、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（16.7%）、肺炎（16.7%）和低鉀血癥（11.1%）。GVM ± R方案在R/R aNHL患者中顯示初步療效和可控的安全性，并確定Lipo-MIT以18 mg/m2作為RP2D開展單臂、多中心Ⅱ期臨床研究。圖6. 患者療效結(jié)果摘要號：PB3009（Publication Only）鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體聯(lián)合環(huán)磷酰胺、長春新堿、依托泊苷和潑尼松（CMOEP）治療初治外周T細(xì)胞淋巴瘤的Ⅰ期臨床研究英文題目：Combination of mitoxantrone hydrochloride liposome with cyclophosphamide, vincristine, etoposide and prednisone (CMOEP) in treatment-naive patients with peripheral T-cell lymphoma: a phase one study8研究團(tuán)隊：天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 張會來教授團(tuán)隊研究內(nèi)容：該研究為前瞻性、單臂、多中心、Ⅰ期臨床研究，旨在探索CMOEP治療初治外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）中米托蒽醌脂質(zhì)體的劑量限制性毒性（DLT）以及聯(lián)合方案的最大耐受劑量（MTD），并初步評估CMOEP方案的安全性和有效性。截至2024年2月7日，共納入11例不同亞型PTCL患者，其中Lipo-MIT 15 mg/m2組3例、18 mg/m2組5例、20 mg/m2組3例，均未發(fā)生DLT。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計，8例患者具有至少一次療效評估結(jié)果，整體ORR為100%，CR率為50%。常見的3/4級TRAE主要為白細(xì)胞計數(shù)降低（63.6%）、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（54.5%）、淋巴細(xì)胞計數(shù)降低（36.4%）和貧血（18.2%）。CMOEP方案在初治PTCL患者中顯示初步療效和可控安全性。表2. 患者療效結(jié)果摘要號：PB3011（Publication Only）含鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體聯(lián)合方案用于復(fù)發(fā)/難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤的有效性及安全性英文題目：Efficacy and safety analysis of combination therapy based on mitoxantrone hydrochloride liposome injection in relapsed/refractory NK/T-cell lymphoma9研究團(tuán)隊：北京同仁醫(yī)院 王亮教授團(tuán)隊研究內(nèi)容：該回顧性研究納入12例既往接受過含培門冬酶方案治療的復(fù)發(fā)/難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤（NK/TCL）患者，其中11例疾病分期為Ⅳ期，5例末線難治。經(jīng)含Lipo-MIT聯(lián)合方案治療后：5例（41.7%）患者達(dá)CR，5例（41.7%）患者達(dá)部分緩解（PR），1例（8.3%）患者疾病穩(wěn)定（SD），1例（8.3%）患者疾病進(jìn)展（PD）。中位隨訪4（2-14）個月，中位PFS為5個月，中位OS為7個月。9例患者發(fā)生≥3級骨髓抑制，中位恢復(fù)時間為14（2-35）天。另外，5例患者發(fā)生皮膚藍(lán)染，但未顯示皮膚藍(lán)染與治療療效間具有相關(guān)性。基于Lipo-MIT聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)/難治NK/TCL顯示較高緩解率，同時Lipo-MIT具有一定骨髓抑制毒性，在聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物治療時應(yīng)給予積極的支持治療。圖7. 患者療效結(jié)果摘要號：PB3027（Publication Only）環(huán)磷酰胺、鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體、長春新堿和潑尼松聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗（CMOP ± R）一線治療非霍奇金淋巴瘤英文題目：Cyclophosphamide, mitoxantrone hydrochloride liposome, vincristine, and prednisone regime with or without rituximab (CMOP±R) shows high efficacy as a first-line treatment for non-hodgkin’s lymphoma10研究團(tuán)隊：蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院弘慈血液病醫(yī)院 黃海雯教授團(tuán)隊研究內(nèi)容：該研究為單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究，旨在評估以鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體為基礎(chǔ)的CMOP ± R方案治療初治非霍奇金淋巴瘤（NHL）的有效性和安全性。自2022年11月至2024年1月，共納入33例初治NHL患者，其中30例疾病分期為Ⅲ-Ⅳ期，18例IPI評分≥3分。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計，22例符合療效評估標(biāo)準(zhǔn)，中位隨訪時間6.6（0.3-13）個月，ORR為90.9%（20/22），CR率為77.3%（17/22）。亞組分析顯示，在晚期（IPI評分3-5）患者中顯示較高的ORR（90.9%）和CR率（90.9%）。最常見的3/4級TRAE為血液學(xué)毒性，包括白細(xì)胞計數(shù)降低（33.3%）、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（36.4%）和淋巴細(xì)胞計數(shù)降低（48.5%），治療期間無心臟相關(guān)不良事件發(fā)生。CMOP ± R方案一線治療NHL顯示良好療效，特別針對晚期患者不良反應(yīng)可控。圖8. 患者療效結(jié)果小結(jié)米托蒽醌脂質(zhì)體作為全球首個米托蒽醌納米劑型藥物，其穩(wěn)定性增加，血液循環(huán)時間延長，活性成分能夠有效地在腫瘤組織富集。目前已有多項臨床研究成果顯示米托蒽醌脂質(zhì)體在淋巴瘤、白血病以及多發(fā)性骨髓瘤等領(lǐng)域具有良好的療效和安全性，此次會議為其在血液領(lǐng)域的臨床應(yīng)用再添力證。此外，米托蒽醌脂質(zhì)體的更多臨床研究仍在繼續(xù)開展，期待為廣大腫瘤患者帶來更多治療希望。參考文獻(xiàn)1. 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血液檢測報告參數(shù)：白細(xì)胞系-13項、網(wǎng)織紅系-7項、紅細(xì)胞系-10項、血小板系-7項；血液檢測研究參數(shù)-33項；血液檢測直方圖-2個、三維散點圖-3個、二維散點圖-6個體液檢測報告參數(shù)：白細(xì)胞系-6項、紅細(xì)胞系-1項；體液檢測研究參數(shù)-11項；體液檢測直方圖-1個、三維散點圖-1個、二維散點圖-1個CRP檢測報告參數(shù)： CRP、FR-CRP、hs-CRPSAA檢測報告參數(shù)： SAA檢測模式：16 種標(biāo)本類型：靜脈全血標(biāo)本、微量全血標(biāo)本、預(yù)稀釋標(biāo)本、體液標(biāo)本用血量： 全血標(biāo)本≤85μL微量全血標(biāo)本CRP模式≤20μL；CBC/CD模式≤27.5μL；CD+CRP 模式≤ 36.5μL預(yù)稀釋標(biāo)本≤20μL體液標(biāo)本≤85μL分析速度：全血標(biāo)本 CBC/CD 110T/H，CRP/CD+CRP 100T/H微量血標(biāo)本 CBC/CD/CD+CRP 70T/H，CRP 70T/H體液標(biāo)本 44T/H
